Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) — komu pomoże, komu zaszkodzi, jak rozmawiać z lekarzem

Pamiętam rozmowę z mamą koleżanki z mojej grupy. Miała 53 lata, pięć–sześć uderzeń gorąca w ciągu nocy, dyspareunię, której wstydziła się powiedzieć ginekologowi, i lekarkę, która na pytanie o HTZ odpowiedziała: „Po WHI tego się nie zaleca, niech pani spróbuje szałwii i poczeka, aż przejdzie”. Trzy lata później ta sama pacjentka, już z osteopenią i nawracającymi zakażeniami dróg moczowych, trafiła wreszcie do menopauzologa, który spokojnie wytłumaczył, czym WHI naprawdę było, a czym nie. Po pół roku terapii transdermalnym estradiolem napisała mi: „Anka, mam wrażenie, że ostatnie trzy lata mogłam mieć inaczej”. Mam 44 lata, sama nie jestem jeszcze w tej decyzji, ale jako koordynatorka treści Koalicji rozmawiam o niej z dziesiątkami kobiet rocznie. Nie jestem lekarką ani ginekologiem — opieram się tutaj na NAMS 2022, IMS, BMS i konsultacjach z onkologami współpracującymi z Koalicją. Zebrałam to, co naprawdę warto wiedzieć przed wizytą.

WHI 2002 — co naprawdę pokazało to badanie

W lipcu 2002 r. w JAMA ukazała się publikacja Rossouw i wsp.^[1], znana jako pierwsze ramię Women’s Health Initiative. Randomizowane, kontrolowane placebo, ponad 16 tysięcy kobiet w postmenopauzie, ramię CEE+MPA (skoniugowane estrogeny końskie + medroksyprogesteron) zakończone wcześniej, niż planowano, z powodu wzrostu ryzyka raka piersi inwazyjnego, choroby wieńcowej, udaru i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Komunikacja medialna w 2002 r. była brutalnie uproszczona — „HTZ wywołuje raka” — i w Polsce ta wiadomość zatrzymała setki tysięcy kobiet w gabinetach.

Co o WHI mówimy dziś z 20-letniej perspektywy:

• Średni wiek uczestniczek wynosił 63 lata, a kobiety zaczynały terapię często ponad dekadę po menopauzie. To NIE jest typowa pacjentka, której proponuje się HTZ w 2025 r.
• Badany schemat — CEE (estrogeny końskie) doustnie + MPA — nie jest preparatem pierwszego wyboru w aktualnych wytycznych. Estradiol bioidentyczny i mikronizowany progesteron mają inny profil bezpieczeństwa.
• Ramię „estrogen alone” (CEE bez progestagenu, u kobiet po histerektomii) nie pokazało wzrostu ryzyka raka piersi w tej samej obserwacji.
• Ryzyka bezwzględne były niewielkie — w przeliczeniu na 10 tys. kobieto-lat dodatkowych zdarzeń niepożądanych było rzędu kilku.

WHI niczego nie „obaliło”. Pokazało, że HTZ u 63-latki z czynnikami ryzyka, w schemacie CEE+MPA doustnie, ma inny profil niż HTZ u 52-latki z uderzeniami gorąca, w schemacie estradiol transdermalny + mikronizowany progesteron. To dwie różne sytuacje kliniczne.

Timing hypothesis — dlaczego wiek rozpoczęcia ma znaczenie

Reinterpretacja danych z WHI i kolejnych badań (KEEPS^[2], ELITE, DOPS) zaowocowała tym, co nazywamy hipotezą okna czasowego (timing hypothesis): HTZ rozpoczęta blisko menopauzy — poniżej 60 r.ż. lub w ciągu 10 lat od ostatniej miesiączki — ma korzystniejszy bilans ryzyka i korzyści niż HTZ rozpoczynana dekadę później. Badanie KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study, Harman i wsp., Ann Intern Med 2014^[2]) pokazało, że u kobiet 4 lata po menopauzie zarówno doustny CEE, jak i transdermalny estradiol nie pogorszyły markerów miażdżycy w stosunku do placebo, a wpływały korzystnie na profil lipidowy i nastrój.

NAMS 2022^[3] formułuje to jednoznacznie: u zdrowych kobiet poniżej 60 r.ż. lub w ciągu 10 lat od menopauzy, z umiarkowanymi do ciężkich objawami vasomotor, korzyści z HTZ zwykle przewyższają ryzyka. Po 60 r.ż. lub powyżej 10 lat od menopauzy bilans przesuwa się w drugą stronę i decyzja wymaga bardziej zniuansowanej rozmowy z lekarzem.

Typy HTZ — estrogen sam czy z progestagenem

Tutaj zasada jest prosta i ważna:

• Kobieta po histerektomii (bez macicy) — estrogen sam (estrogen alone, ET).
• Kobieta z macicą — estrogen + progestagen (combined, EPT). Progestagen jest dodawany, by chronić endometrium przed przerostem i ryzykiem raka trzonu macicy (więcej w tekście o raku endometrium). Nie wolno tego pomijać.

Schemat dodawania progestagenu może być cykliczny (przez 12–14 dni cyklu — typowo w perimenopauzie, daje regularne krwawienia z odstawienia) lub ciągły (codziennie — typowo w postmenopauzie, bez krwawień). Dobór schematu to decyzja lekarza prowadzącego.

Tabela: estrogen sam vs estrogen+progestagen

Droga podania — doustnie czy przez skórę

Jedna z największych zmian myślenia ostatnich 20 lat. Estrogeny doustne przechodzą przez wątrobę (efekt pierwszego przejścia) i zwiększają syntezę czynników krzepnięcia — stąd podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i udaru. Estrogeny transdermalne (plastry, żele) tego efektu nie wywołują w tym samym stopniu — dane obserwacyjne i RCT sugerują, że droga przezskórna nie zwiększa ryzyka ZP/udaru lub robi to istotnie mniej. NAMS 2022 wyraźnie wskazuje transdermalną drogę podania u kobiet z wyższym wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym, otyłych, palących lub z migreną z aurą. Preferowaną postacią estrogenu jest dziś estradiol bioidentyczny — chemicznie identyczny z estrogenem produkowanym przez jajniki.

Co do progestagenu — mikronizowany progesteron (utrogestan, dostępny w Polsce) ma korzystniejszy profil niż syntetyczne progestageny starszej generacji (m.in. mniejszy wpływ na markery krzepnięcia, neutralny wpływ na nastrój u części pacjentek).

Wskazania i przeciwwskazania

Główne wskazania (NAMS 2022, IMS, BMS)

• Objawy vasomotor o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (uderzenia gorąca, poty nocne, zaburzenia snu z nimi związane) — najmocniejsze wskazanie. Szerzej w tekście o uderzeniach gorąca.
• Genitourinary syndrome of menopause (GSM), jeśli terapia lokalna jest niewystarczająca — wówczas systemowa HTZ pomaga równolegle. Sama atrofia pochwy zwykle leczy się estrogenem dopochwowym w niskiej dawce, opisuję to w artykule o GSM.
• Profilaktyka osteoporozy u kobiet z wysokim ryzykiem, jeśli inne opcje są nieodpowiednie — choć w pierwszej linii dziś częściej stosuje się bisfosfoniany lub denosumab. Tematu dotykam w tekście o osteoporozie.
• Przedwczesna niewydolność jajników (POI) i menopauza wczesna — HTZ jako uzupełnienie endokrynne, standardowo do ok. 51 r.ż. (średniego wieku menopauzy).

Bezwzględne przeciwwskazania

• Aktualny lub przebyty rak piersi (z nielicznymi, wąsko określonymi wyjątkami specjalistycznymi).
• Aktywna lub niedawna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ZŻG, ZP).
• Aktywna choroba wątroby (HTZ doustna).
• Niewyjaśnione krwawienie z dróg rodnych przed diagnostyką.
• Świeży zawał, niestabilna choroba wieńcowa, świeży udar.
• Estrogenozależny nowotwór endometrium nieleczony.

Względne przeciwwskazania (wymagają indywidualnej oceny)

• Migrena z aurą — wskazana droga transdermalna, niska dawka.
• Mięśniaki macicy, endometrioza w wywiadzie — monitoring.
• Nadciśnienie tętnicze niewyrównane — najpierw kontrola, potem decyzja.
• Cukrzyca typu 2 — nie jest przeciwwskazaniem, ale wpływa na wybór drogi podania.
• Choroba pęcherzyka żółciowego — preferowana droga transdermalna.

HTZ u kobiet z mutacją BRCA1/2

To pytanie wraca u nas w Koalicji co tydzień i jest mi szczególnie bliskie, bo sama jestem w rodzinie z BRCA1. Kobiety po profilaktycznej adneksektomii (RRSO, risk-reducing salpingo-oophorectomy — patrz tekst o RRSO) wchodzą w menopauzę chirurgiczną, czasem w wieku 38–42 lat. Pytanie brzmi: czy HTZ jest bezpieczna, skoro mówimy o nosicielce mutacji, która zwiększa ryzyko raka piersi?

Dane z ostatnich kilkunastu lat (m.in. Rebbeck i wsp., Domchek i wsp., aktualne stanowiska ESHRE i NAMS) wskazują, że u kobiet BRCA1 po RRSO, które NIE miały raka piersi, krótkoterminowa HTZ do ok. 50 r.ż. nie zwiększa istotnie ryzyka raka piersi powyżej tła, jakie i tak wynika z samej mutacji. Powód jest taki, że RRSO obniża wyjściowe ryzyko raka piersi, a zastąpienie endogennych hormonów do średniego wieku menopauzy nie cofa tej korzyści. Decyzja musi być jednak indywidualna i podejmowana z onkologiem oraz ginekologiem-menopauzologiem — nie wszystkie pacjentki BRCA są w tej samej sytuacji (mastektomia profilaktyczna już wykonana czy nie, wiek, profil ryzyka). Po raku piersi w wywiadzie HTZ systemowa pozostaje przeciwwskazana. Cały kontekst monitorowania nosicielek opisuję w poradniku o monitoringu BRCA.

Jak długo stosować HTZ

Klasyczne sformułowanie „najniższa skuteczna dawka, przez najkrótszy potrzebny czas” było długo standardem. NAMS 2022 odchodzi od tej kategorycznej formy. Aktualnie mówi się raczej o indywidualnej ocenie raz w roku: czy objawy nadal są obecne i istotne, czy bilans korzyści i ryzyk się nie zmienił, czy kobieta chce kontynuować. U części pacjentek HTZ stosuje się 2–5 lat, u innych dłużej, jeśli korzyść jest wyraźna i nie pojawiły się nowe przeciwwskazania. Sztywne odstawienie po 5 latach „bo tak” już nie jest dziś standardem.

Monitoring w trakcie terapii

• Kontrola ginekologiczna z USG przezpochwowym raz w roku.
• Mammografia w schemacie populacyjnym (co 2 lata 50–69 r.ż., częściej w grupach ryzyka). U nosicielek BRCA — schemat zindywidualizowany z poradnią genetyki onkologicznej.
• Pomiar ciśnienia tętniczego, profil lipidowy, glikemia — przed rozpoczęciem i okresowo.
• Krwawienia z dróg rodnych po pierwszych 6 miesiącach terapii ciągłej zawsze wymagają oceny.
• Każdy nowy ból łydki, duszność, ból w klatce piersiowej — zgłoszenie się natychmiast, wykluczenie ZP/ZŻG. Więcej kontekstu w tekście o ryzyku sercowo-naczyniowym.

Alternatywy non-HTZ

Część kobiet nie może lub nie chce stosować HTZ. Co mają do dyspozycji w uderzeniach gorąca?

• Paroksetyna w niskiej dawce — jedyny SSRI zarejestrowany w USA w tym wskazaniu, w Polsce off-label, ale dobrze udokumentowany. Uwaga: paroksetyny NIE łączy się z tamoksyfenem (interakcja).
• Wenlafaksyna, escitalopram — SNRI/SSRI off-label, czasem stosowane u pacjentek po raku piersi.
• Gabapentyna — szczególnie przy uderzeniach gorąca nocnych i bezsenności.
• Oksybutynina — opcja u kobiet z towarzyszącymi parciami naglącymi.
• Fezolinetant — niehormonalny antagonista NK3, nowa cząsteczka zarejestrowana w UE, jeszcze nie zawsze dostępna w polskich aptekach.
• W GSM, jeśli jest przeciwwskazanie do estrogenu nawet lokalnego — ospemifen doustnie, nawilżacze, lubrykanty na bazie kwasu hialuronowego.
• Interwencje stylu życia: aktywność fizyczna, ograniczenie alkoholu i kofeiny, techniki oddechowe i CBT-I przy bezsenności (więcej na twoja-przestrzen.pl w temacie pracy z lękiem i snem). Dieta i waga w okresie okołomenopauzalnym — materiały dietetyki klinicznej znajdziecie u Natalii na lekkadieta.pl.

Jak przygotować się do rozmowy z ginekologiem

To moja prywatna lista, którą podsuwam dziewczynom w grupie:

• Spisz objawy z ostatnich 3 miesięcy: częstość uderzeń gorąca, jakość snu, nastrój, libido, suchość pochwy, dolegliwości urogenitalne.
• Sprawdź wywiad rodzinny: rak piersi, rak jajnika, rak endometrium, ZŻG/ZP, zawały, udary, osteoporoza.
• Zapisz aktualne leki i suplementy.
• Przygotuj 3 pytania: czy jestem dobrą kandydatką do HTZ? Jeśli tak — droga doustna czy transdermalna i dlaczego? Jeśli nie — co innego mogę zrobić dla objawów?
• Jeśli macie diagnozę BRCA — zabierzcie ze sobą dokumentację z poradni genetycznej i poinformujcie o niej ginekologa od razu.

Słowo na koniec

Nie jestem lekarką, nie wystawiam recept i nie znam Waszej historii. Tekst miał uporządkować to, czego ja sama szukałam, kiedy w mojej rodzinie zaczęły się pierwsze rozmowy o HTZ, oraz to, co najczęściej pytają kobiety w grupach Koalicji. Decyzja terapeutyczna należy do Was i ginekologa-menopauzologa lub onkologa ginekologicznego (jeśli macie historię nowotworową). To, co zmieniło się w ostatnich 20 latach, to nie obraz HTZ jako „bezpiecznej dla wszystkich”, tylko obraz HTZ jako narzędzia, które przy właściwej kandydatce, właściwym czasie, właściwej drodze podania i właściwym monitoringu potrafi realnie zmienić jakość życia w drugiej połowie. Po inne elementy układanki zapraszam do tekstów o objawach i fazach menopauzy i profilaktyce osteoporozy.

Źródła

1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333. PMID: 12117397.
2. Harman SM, Black DM, Naftolin F, et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial (KEEPS). Ann Intern Med. 2014;161(4):249-260. PMID: 25075574.
3. “The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society.” Menopause. 2022;29(7):767-794. PMID: 35797481.